Lincoln Burrows es acusado de ser el autor de un crimen que él dice no haber cometido: asesinar a Terrence Steadman, el hermano de la Vicepresidenta de los Estados Unidos. Lincoln es sentenciado a muerte y enviado a la Penitenciaría Estatal Fox River, para cumplir allí su condena hasta el día de su ejecución. Michael Scofield, el hermano menor de Lincoln, está convencido de la inocencia de su hermano y elabora un plan de escape de la prisión. Después de haber planeado la fuga, Michael roba un banco a mano armada para que lo encarcelen en Fox River. Dentro de la cárcel debe llevar a cabo su plan, pero debe superar obstáculos, sobrevivir en prisión y aliarse con otros presos para poder escapar con su hermano de la prisión antes de su fecha de ejecución.
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